近日，国际权威期刊The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)在线发表了上海交大微生物代谢国家重点实验室、维多利亚老品牌76696vic和张江高等研究院瞿旭东团队成果“An unusual aromatase/cyclase programs the formation of the phenyldimethylanthrone framework in anthrabenzoxocinones and fasamycin”。瞿旭东教授、罗树坤特别研究员为论文的共同通讯作者，博士生姜凯和硕士生陈旭为本文的共同第一作者。

芳香聚酮是一类结构多样的天然产物，其丰富的化学多样性赋予了多种多样的生物学活性。尽管芳香聚酮的结构和功能种类繁多，但它们都是由延伸单元——丙二酰单酰辅酶A通过II型聚酮合成酶（PKSs）催化产生聚酮链。初级的聚酮链随后被芳香化酶/环化酶（ARO/CYCs）环化，形成基本的芳香骨架。之后，额外的酶催化后修饰反应，如甲基化、羟基化和氧化重排，通过修饰基本骨架进一步丰富结构多样性。因此，ARO/CYCs控制的基本骨架在结构多样性的生成中起到了决定性作用。

然而，尽管芳香聚酮数量庞大，但仅有大约8种基本骨架，由8种不同类型的ARO/CYCs形成。此外，这些基本骨架通常由连续的共轭芳环组成，需要2到4类ARO/CYCs协同反应。有趣的是，具有高效抗菌活性和多种生物活性的芳香聚酮(+)-anthrabenzoxocinone [(+)-ABX]，(-)-anthrabenzoxocinone [(-)-ABX]和fasamycin（FAS）的独特结构显著区别于以往的连续共轭芳环骨架，这强烈暗示了新型ARO/CYCs和全新的生物合成策略的存在。

在本项研究中，联合课题组首先在体外重构了(+)-ABX，(-)-ABX和FAS途径中共享的PDA骨架的生物合成途径。进一步的体外实验和体内敲除，发现PDA环化过程只需要一种非典型的类TcmI的ARO/CYC（Abx(+)D/Abx(−)D/FasL）和一种甲基转移酶（MT）（Abx(+)M、Abx(−)M和FasT）就能完成非连续共轭四环芳香结构的环化和芳构化。为了深入理解ARO/CYC独特的四环环化机制，联合课题组又解析了Abx(+)D的晶体结构，发现Abx(+)D与其他传统TcmI型ARO/CYCs相比，具有一个独特的loop区，允许ACP挂载的聚酮链深入活性口袋进行催化。最后，通过对Abx(+)D活性位点的突变改造，并结合分子动力学模拟（MD）分析，揭示了关键的催化残基，并证实了Abx(+)D是通过活性口袋的构象控制环化反应的化学结果。这部分工作不仅在II型芳香聚酮骨架生物合成方式的理解上实现了大的突破，还为未来产生新型ARO/CYC和芳香聚酮骨架提供了重要思路。

图 1. II型芳香聚酮生物合成中的基本骨架和ARO/CYCs

该研究工作受到了国家重点研发项目(2018YFA0900400)，国家自然科学基金面上项目（31970054），上海市优秀学术带头人项目（22XD1421300）以及上海市自然科学基金项目（23ZR1432800）的支持。

论文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2321722121